генерация кислорода

gl 1.3Оглавление"Библиотека"1.3. Роль перекисного окислениялипидов генерация кислорода системы антиперекисной защиты впатогенезе острых вирусных гепатитов.В основе морфологических изменений,развивающихся в печени при ВГ, лежит цитолизгепатоцитов, инициирующий процесспрогрессирующего некробиоза печеночных клеток[37, 35, 339]. Одним из универсальных механизмовповреждения генерация кислорода даже гибели клеток любых органов,тем более печени, является чрезмернаяпероксидация мембранных структур, обусловленнаяусиленной выработкой активных форм кислорода [66,67, 113, 114, 357, 273, 172, 165, 336, 337, 48, 108, 227, 272, 80, 248, 567, 462].Хотя механизм повреждающего воздействия вирусовна гепатоциты продолжает изучаться, началопоражения клеток связывают с развитием тканевойгипоксии [26, 223, 128, 21, 210, 71, 78, 624, 547, 485] генерация кислорода нарушениямиокислительного фосфорилирования в митохондриях[81, 32, 36]. Снижение или прекращение синтеза АТФ вгепатоцитах ведет к усиленной выработкегипоксантина с последующей активациейксантиноксидазы генерация кислорода сопряженных с нею усиленнойпродукции супероксидных радикалов генерация кислорода H2O2,повышенному расходу тканевых антиоксидантов истимуляции пероксидации мембранных структур,что было показано в эксперименте на моделиишемии печени крыс [168, 169, 219]. Гепатотропные агенты действуют нетолько на биомембраны гепатоцитов, но изменяюттакже морфофункциональное состояниевнутриклеточных образований. Повреждениемембран, ответственных за жизнедеятельность иподдержание химического гомеостаза клеток,является существенным звеном различныхпатологических процессов [32]. Биологическиемембраны - двухмерные структуры, образованныебелково-фосфолипидными комплексами генерация кислорода обладающиеограниченной проницаемостью для тех или иныхсоединений [67, 234, 385]. В условиях гипоксии или поддействием других повреждающих факторовфосфолипидная основа мембран, на которойразмещены ферменты генерация кислорода происходит переносэлектронов, является слабым звеном вавторегуляционном аппарате энергетическогоцикла клетки [361, 360, 362]. Высокая уязвимость ихобусловлена наличием в составе молекулфосфатидиловых кислот, составляющих основнуюмассу мембранных структур, ненасыщенных жирныхкислот. Дивинилметановая структура, имеющаяся вовсех полиненасыщенных жирных кислотах, легковступает в реакцию отрыва атома водорода, чтоприводит к образованию довольно стойкихсвободных радикалов, генерация кислорода в присутствии кислорода -к инициированию радикальных цепей, т. е. кпротеканию типичных реакций аутоокисления [386,492]. Инициатором этого процесса являютсясвободно-радикальные формы кислорода. Помимообычного молекулярного кислорода, находящегосяв триплетном состоянии (3О2),существует шесть его активных производных. К нимотносятся: атомарный кислород - О, озон - О3,синглетный кислород - 1О2, супероксидныйрадикал - О, гидроксильныйрадикал - · ОН генерация кислорода гидропероксидный радикал - НО. Если атомарный кислород иозон не относятся к продуктам жизнедеятельности,то четыре другие активные формы кислороданепрерывно образуются в сложной цепиокислительных реакций живого организма. Так,супероксидные радикалы генерируются не только впроцессе дыхания при выработке АТФ, но генерация кислорода приаутоокислении, когда молекулярный кислородприсоединяется к самым различным окисляемымвеществам, включая гемоглобин, катехоламины,ферродоксины, тиолы. Высокой химическойактивностью отличается гидроксильный радикал - ·ОН [24, 492], образующийся в результатевзаимодействия О сперекисью водорода - наиболее стабильной формойвосстановленного кислорода (цикл Хабера-Вейсса).Гидроксильный радикал почти мгновенно - втечение 7•10-10с - вступает в реакции сбелками, нуклеиновыми кислотами, липидами,разрушая клеточные структуры генерация кислорода способствуяобразованию продуктов СРО - перекисей,альдегидов, кетонов, - также высокотоксичныхсоединений [507, 506]. Система реакций ПОЛ, протекающих намембранных структурах в присутствии ионовжелеза, включает в себя не менее 9 частныхреакций, 4 из которых могут лимитировать скоростьпроцесса [65, 12]. На первой стадии процессагидроксильный радикал выбивает протон из -СН2-группы, располагающейся между -СН=СН- радикаламижирных кислот. Из образовавшихся диеновыхконъюгатов при дальнейшем воздействии на нихгидроксильных радикалов образуютсягидроперекиси липидов, способствующие появлениюв гидрофобном слое мембран гидрофильных"дыр". Вследствие этого нарушаются функцииорганоидов клеток, органов, генерация кислорода затем генерация кислорода целостногоорганизма. Усилению патологических изменений ворганах генерация кислорода тканях способствует свойствогидроперекисей липидов распространяться насоседние участки мембраны, повреждая их. В местахприсоединения перекисных радикалов жирныекислоты разрываются на фрагменты, на краяхкоторых расположены альдегидные группы,обладающие высокой реакционной способностью.Если разрыв произошел с двух сторон, образуетсямалоновый диальдегид. Конечным продуктом ПОЛявляется липофусциновый пигмент. Оценка активности процессов ПОЛ,протекающих в мембранных условиях in vivo,представляет определенные трудности.Индикатором усиления процессов ПОЛ являетсяувеличение содержания хотя бы одного из егопродуктов [504]. Лабораторные данные о содержаниипродуктов ПОЛ в биологических объектах могутнести в себе информацию о глубине генерация кислорода степенивыраженности патологического процесса [165].Удобной генерация кислорода доступной моделью для оценки механизмафункционирования биомембран являютсяэритроциты. Установлена прямая корреляция междуизменениями свойств мембран эритроцитов ицитоплазматических мембран клеток внутреннихорганов, в том числе печени. Применениекомплексного подхода позволяет использоватькрасные кровяные клетки как тест-объект визучении структурно-функциональныххарактеристик биологических мембран при ВГ [44, 45,366, 367, 509]. Большинство исследователей оцениваютуровень МДА в эритроцитах при ВГ как весьмаинформативный показатель процессов деградациилипидов, СРО полиненасыщенных жирных кислотбиомембран гепатоцитов.Наличие процессов ПОЛ в гепатоцитах иинтенсификация их при гипоксии печени доказанорядом экспериментальных генерация кислорода клиническихисследований [26, 223, 5, 307, 308, 493, 507]. Повышение уровняпродуктов липопероксидации в органах генерация кислорода тканяхпри ВГ оказывает неблагоприятное влияние наструктурно-функциональное состояние клеток, втом числе гепатоцитов, вызывая в них процессыаутолиза генерация кислорода самоокисления [66, 296]. У больных ГА генерация кислорода ГВобнаружена прямая зависимость между содержаниемпродуктов липопероксидации в сыворотке крови итяжестью течения болезни. Тем не менее, прямаякорреляция между показателями ПОЛ, активностьюАлАТ генерация кислорода уровнем билирубинемии у большинствабольных отсутствовала [172, 303]. Максимальныйуровень содержания МДА, диеновых конъюгатов всыворотке крови генерация кислорода эритроцитах при гепатитах А генерация кислорода Врегистрируется преимущественно в разгарзаболевания [69, 222, 226, 245], при этом имеютсяразличия в степени липопероксидации у больныхгепатитом А генерация кислорода В [222]. Процессы ПОЛ играют важнуюроль в формировании синдрома интоксикации при ГВ[325]. Вместе с тем, у больных со злокачественнымтечением генерация кислорода при печеночной коме не отмеченоусиления процессов ПОЛ в связи с истощениемосновного его субстрата - НЖК, входящих в составфосфолипидов мембран гепатоцитов [326]. Пероксидации мембранных структурспособствует также наличие в гепатоцитахзначительного количества ферментов,продуцирующих активные формы кислорода.Источниками супероксидных радикалов генерация кислорода H2O2могут быть ксантиноксидаза цитозоля [552],альдегидоксидаза, L-гулонолактоноксидазапероксисом [564], дегидрооротатдегидрогеназа [491],пиридоксаминоксидаза митохондрий,диаминооксидаза, НАДФ•Н-цитохром С редуктаза,НАД•Н-цитохром С редуктаза эндоплазматическогоретикулума [200]. Перекись водорода способнапродуцироваться пероксисомальнымиуратоксидазой, гликолатоксидазой, L-a-гидрокислой оксидазой, D-оксидазой аминокислот[200]. Важным источником активных форм кислородаявляются НАД•Н-убихинонредуктаза иубихинон-цитохром С редуктаза [449]. Генерациясупероксидных радикалов усиливается в очагахвоспаления при контакте макрофагов с антигеном[64]. Процессам ПОЛ принадлежитсущественная роль в регуляции метаболизмамембранных липидов, изменении физико-химическихсвойств генерация кислорода проницаемости биологических мембран вфизиологических условиях [43, 63, 65, 67, 48, 50, 586, 588].Повреждение мембранных структур в этом случаепредотвращается благодаря наличию в клеткесистемы АПЗ, состоящей из двух подсистем -ферментативной генерация кислорода неферментативной [113, 115, 72, 7, 80,336, 337, 40, 496, 490, 503, 594, 634, 461]. Ферментативная подсистема включаетнесколько ферментов - супероксиддисмутазу,каталазу, глутатионпероксидазу,глутатионредуктазу, глутатион-s-трансферазу ицерулоплазмин. Все они катализируют химическиереакции, в результате которых токсичныесвободные радикалы генерация кислорода перекиси превращаются вбезвредные соединения. Вторая подсистема, неферментативная,образована антиоксидантами - ловушкамисвободных радикалов. Эти вещества, отдавая свойатом водорода, превращают свободные радикалы встабильные молекулы генерация кислорода предупреждают цепноеразвитие реакций перекисного окисления. Кантиоксидантам относится очень большое числовеществ различной химической природы: фенолы иполифенолы, пирокатехины, пирогаллол, рутин,кверцетин, витамины группы Е, С, Р генерация кислорода А, стероидныегормоны, женские половые гормоны, генерация кислорода такжефосфолипиды генерация кислорода серосодержащие соединения. Одним из главных компонентовферментативного звена системы АПЗ клетокявляется супероксиддисмутаза, содержащая всвоем активном центре медь, цинк генерация кислорода марганец [65, 220,402, 563, 591]. СОД катализирует реакцию дисмутации -взаимодействия двух супероксидных радикаловдруг с другом, превращая токсичный О в менее токсичную перекисьводорода. Более 80% активности СОД определяется вцитозоле, генерация кислорода остальные 20% - в органоидах, главнымобразом, в митохондриях [403, 402, 455, 449, 508]. Данныйэнзим является одним из самых активныхферментов, описанных к настоящему времени [272, 378]. Супероксиддисмутаза является весьмаустойчивым ферментом: его активность не меняетсяпри нагревании до 700С, получасовомкипячении, обработке ацетоном, уксусной исоляной кислотами, что связывают с наличием всоставе СОД небольшого количествасульфгидрильных групп [378]. Цинк-, медьсодержащаяформа фермента состоит из двух идентичныхсубъединиц, каждая из которых имеет внутриполипептидной цепи сульфгидрильный мостик, однусульфгидрильную группу генерация кислорода ацетилированнуюконцевую аминокислоту. Марганецзависимая СОДсостоит из четырех субъединиц. Полагают, чтоатомы цинка служат для стабилизации белковоймолекулы, генерация кислорода атомы меди непосредственно участвуютв катализе, попеременно восстанавливаясь однимсупероксидным радикалом [563, 597]. Самая высокая активность цинк-, медь- имарганецзависимой СОД обнаружена в печени,значительно превышающая активность этогофермента в других органах, в частности, вголовном мозге [403, 402, 595]. Имеются сведения орезком снижении активности СОД в процессеразвития гипоксии печени крыс [128]. Исследования,проведенные в клинике генерация кислорода в эксперименте,свидетельствуют о том, что при ГВ у больных генерация кислорода притоксическом Д-галактозаминовом гепатите укроликов существенное усиливаются процессы ПОЛи повышается активность СОД, коррелирующие состепенью интоксикации генерация кислорода тяжестью болезни [325]. Поданным Л.Д.Левиной с соавт. [162], активность СОДрезко повышена у всех больных острым ГВ на первойнеделе желтухи. Максимальная активностьфермента регистрируется при тяжелой формезаболевания, сочетаясь с высокой активностьюАлАТ. У 85% реконвалесцентов при выписке изстационара остаются повышенными показателиактивности в эритроцитах ПОЛ генерация кислорода СОД,свидетельствуя о сохраняющейсягиперпероксидации липидов в мембранах этихклеток, т.е. об их функциональнойнеполноценности. По данным другихисследователей, достоверное повышениеактивности СОД в эритроцитах больных острым ГВотмечено в начале желтушного периода споследующим снижением активности в разгарзаболевания, особенно при тяжелых излокачественных формах болезни [245].Принципиальные различия в ответных реакцияхсистемы антиоксидантной защиты на усилениепроцессов ПОЛ при легкой генерация кислорода среднетяжелой формахострого ГВ по сравнению с тяжелой установленыЕ.П.Шуваловой с соавт. [125, 412]. Так, активность СОД вэритроцитах при легкой генерация кислорода среднетяжелой формахзаболевания увеличивается соответственноусилению процессов ПОЛ. При тяжелой формегепатита активность СОД ниже, чем присреднетяжелом течении. Возможно, угнетениеактивности происходит вследствие механизмаобратной связи в результате ингибированияизбытком субстрата (супероксид-аниона), так какпроцессы ПОЛ при этом имеют максимальныйуровень. Данные об изменении этого показателя втканях при HCV-инфекции генерация кислорода гепатитах-микст вдоступной литературе нами не обнаружены. Поскольку увеличение в клеткеконцентрации H2O2, образовавшейся врезультате супероксиддисмутазной генерация кислорода ряда другихреакций, представляет для клетки не меньшуюопасность, чем увеличение супероксид-анионовиз-за возможности образования гидроксильныхрадикалов, необходима ее постоянная инактивацияв реакции, катализируемой каталазой. В печениданный фермент содержится преимущественно впероксисомах [430, 577]. Имеются также данные оналичии его в цитозоле [533] генерация кислорода митохондриях [464].Особенностью фермента является то, что онобладает как каталазной, так генерация кислорода пероксидазнойактивностью. На первой стадии реакции образуетсяпромежуточный продукт - каталаза•Н2О2или комплекс I:каталаза-Fe+++ + Н2О2 комплекс Iкомплекс I + Н2О2 каталаза-Fe+++ + 2Н2О+ О2 комплекс I + АН2 каталаза-Fe+++ + 2Н2О + АВторое из вышеуказанных уравненийописывает каталазную реакцию, генерация кислорода третье -пероксидазную реакцию [464]. Каталаза, как генерация кислорода СОД, относится к числуочень активных ферментов [224]. Она фактически нетребует никакой энергии активации генерация кислорода скорость ееопределяется диффузией Н2О2. Однамолекула фермента способна разложить 44000 молекулН2О2 в минуту [604]. Вместе с тем, часть Н2О2в клетке разлагается глутатионпероксидазой [579,430]. Данные об изменении активностикаталазы в тканях при ВГ в литературенемногочисленны генерация кислорода касаются изучения этогофермента, в основном, при ГВ. По наблюдениямЕ.В.Никитина [245] активность каталазы в сывороткеи эритроцитах значительно возрастает уже вначале желтушного периода острого ГВ. Материалыисследований, представленные Е.П. Шуваловой ссоавт. [412], также свидетельствуют об увеличенииактивности данного фермента в эритроцитахбольных легкой формой острого ГВ в разгарзаболевания параллельно с нарастаниемактивности СОД. Вместе с тем, у 1/2 больных сосреднетяжелой формой наблюдается угнетениефермента, вероятным механизмом которого моглобыть торможение избытком Н2О2,образовавшейся в условиях повышенной активностиСОД. В динамике активность каталазы нарастаетпри легкой генерация кислорода среднетяжелой форме заболевания, вто время как при тяжелом течении острого ГВнаблюдается противоположная направленностьизменений каталазной активности. Важную роль во внутриклеточнойрегуляции уровня промежуточных продуктоввосстановления кислорода играет глутатион,являющийся трипептидом g-глутамилцистеинилглицином [437]. Он содержит всвоем составе активную -SH- группу, способнуюотщеплять атом водорода [571]. Эффект G-SH может бытьопосредован восстановлением некоторых"тушителей" активных форм кислорода, вчастности аскорбата генерация кислорода токоферола [7, 622]. Данныйтрипептид способен также с высокой скоростьюреагировать со свободными радикалами [618],превращаясь при этом в присутствии кислорода всоединения, содержащие серу в более окисленнойформе [593].Первая стадия наиболее важногомеханизма внутриклеточного окисления G-SHвключает реакцию присоединения. Привзаимодействии со свободными радикаламипроисходит димеризация образовавшихся тиильныхрадикалов до дисульфидов. Посколькуконцентрация кислорода в клетках сопоставима ссодержанием G-SH, имеет место быстрое образованиепероксирадикалов. В этом случае функция G-SHсводится к участию в реакции инактивацииперекисных соединений, катализируемойглутатионпероксидазой: R-OOH + 2 G-SH R-OH + G-S-S-G + H2O [553]. ПрисоединениеG-SH к некоторым экзогенным генерация кислорода эндогеннымвеществам, в частности, к гидроперекисям НЖКфосфолипидов мембранных структур, в результатереакции, катализируемойглутатион-s-трансферазой, приводит кдетоксикации их с последующим выведением изорганизма [590].Образующийся при окислении G-SHглутатиондисульфид, обычно присутствует вклетках в гораздо более низких концентрациях(6•10-6 - 200•10-6 М), чем восстановленныйглутатион (1•10-4 - 50•10-4 М), однакоколебание его концентрации может оказатьсякритическим для регуляции некоторыхфизиологических процессов [179]. Поэтомупроисходит непрерывное восстановление его врезультате реакции, катализируемойглутатионредуктазой: G-S-S-G + НАДФ•Н2 2 G-SH + НАДФ [463]. При резкомувеличении уровня глутатиондисульфида вгепатоцитах возможен сброс его во внеклеточноепространство с последующей экскрецией его сжелчью [580].Глутатионредуктаза представляетсобой флавопротеид с молекулярной массой 102000-250000(в зависимости от источника выделения). Молекулафермента состоит из 2 субъединиц с молекулярноймассой 44000 генерация кислорода 60000, содержащих по одной молекуле ФАД[565, 463]. Активность фермента снижается принедостаточном поступлении рибофлавина с пищей[472]. Несмотря на то, что ГР не являетсялимитирующим звеном в цепи ферментов,поддерживающих глутатиондисульфидноеравновесие [580, 559], торможение ее in vivo можетоказать влияние на эффективность инактивацииперекисных соединений. Восстановленный глутатион играетважную роль в детоксикационных механизмах,происходящих в печени, изменение уровня его вэритроцитах обладает высокой информативностьюпри оценке активности патологического процессаи может служить критерием эффективностифармакотерапии [357, 94, 125, 194, 195]. "Глутатионоваяантипероксидная система" защищает клетки от"пероксидного стресса" генерация кислорода обычно только приее недостаточности или истощении возникаютсерьезные повреждения [184]. В гепатоцитах G-SHзащищает структуру клетки от самых различныхпрооксидантов. Глутатионовая системанепосредственно обезвреживает активные формыкислорода, либо как вторая линия обороныорганизма (после микросомальных ферментов генерация кислорода СОД),дополняет генерация кислорода завершает работу первой линии илиисправляет ее ошибки. Сведения об изменении содержания G-SH иактивности ГР в эритроцитах генерация кислорода других тканяхбольных ВГ носят противоречивый характер. Поданным А.Н.Сокол с соавт. [335], содержание G-SH всыворотке крови больных ГА генерация кислорода ГВ значительно ниже,чем у здоровых лиц, уже в период нарастанияжелтухи, причем наиболее низкая концентрациярегистрируется при тяжелой форме заболевания. Поматериалам исследований, проведенныхЕ.В.Никитиным [245], в период разгара острого ГВ убольных со среднетяжелым течением установленоснижение активности ГР генерация кислорода концентрации G-SH как вэритроцитах, так генерация кислорода в сыворотке крови, генерация кислорода истощениеих функциональной емкости при тяжелых излокачественных формах болезни, чтосвидетельствует о декомпенсации в системе АПЗ. Отличаются от вышеизложенных данные,приводимые Е.П.Шуваловой с соавт. [412]. Снижениепоказателей содержания G-SH генерация кислорода активности ГРнаблюдается при легкой и, еще более существенное,при среднетяжелой формах ГВ. При тяжелой формеотмечается значительное повышение концентрацииглутатиона генерация кислорода активности ГР в эритроцитахзаболевших. По мнению авторов, именно повышениесодержания G-SH генерация кислорода активности ГР является темадаптационным механизмом, который позволяетклетке противостоять повреждающему действиюпродуктов избыточной липопероксидации. Эффективность реакции восстановленияглутатиондисульфида в значительной мере зависитот скорости восстановления образующегося НАДФ.Этот процесс осуществляется в результатереакций, катализируемых ферментамигексозомонофосфатного шунта (син.: апотомическоеокисление глюкозы, фосфоглюконатный путь, путьВарбурга-Липмана, пентозофосфатный путь,пентозный путь обмена углеводов) [481, 548, 582].Скорость реакций окислительной ветвипоследнего, ответственных за генерацию НАДФ•Н2,лимитируется активностью Г-6-ФДГ [447, 498], генерация кислорода реакциипентозного цикла в целом являются лимитирующимзвеном в цепи процессов, поддерживающихглутатиондисульфидное равновесие [580]. При изучении активности Г-6-ФДГ вэритроцитах больных ВГ в большинстве случаевотмечается снижение активности фермента, болеезначительное при тяжелых формах заболевания [207,211, 210, 412]. Установлено, что при значительномснижении активности Г-6-ФДГ у больных острым ГВнарастание цитолиза сочетается с развитием ещеболее глубокого угнетения метаболизмаэритроцитов, оказывающего отрицательное влияниена течение заболевания [210]. По другим данным, вначале желтушного периода острого ГВ имеет местостатистически достоверное повышение активностифермента, как в эритроцитах, так генерация кислорода в сывороткекрови, с последующим, также достоверным,снижением при среднетяжелом генерация кислорода тяжелом течении вразгар заболевания [245]. Значительно отличаются отвышеизложенных результаты исследованийЛ.Д.Левиной с соавт. [162]. Уже на первой недележелтушного периода активность Г-6-ФДГ вэритроцитах значительно повышена у абсолютногобольшинства больных острым ГВ, при этом степеньотклонения от нормы активности фермента четкосоответствует тяжести функциональногопоражения печени. По мере восстановления функциипечени активность Г-6-ФДГ снижается. Однако генерация кислорода привыписке из стационара активность ферментаостается повышенной у 46% реконвалесцентов послелегкой формы ГВ, у 73% - после среднетяжелой генерация кислорода у 75% -после тяжелой формы.Данные об изменениях содержания G-SH,активности ГР генерация кислорода Г-6-ФДГ в эритроцитах больныхHCV-инфекцией генерация кислорода гепатитами-микст в доступнойлитературе отсутствуют. Следует коснуться еще одного малоизученного вопроса - сопряженности реакцийсистемы АПЗ, пентозного цикла генерация кислорода процессовпуринового обмена. Метаболизм пуринов являетсясложным многоступенчатым процессом. Огромнаяроль в жизнедеятельности организма принадлежитпуринсодержащим соединениям генерация кислорода свободнымпуринам, которые причастны к синтезу белка,энергетике, росту генерация кислорода новообразованию тканей.Пурины содержатся в составе АТФ, ГТФ, РНК, ДНК,НАД, НАДФ, ФАД [262, 28, 191]. В настоящее время принятосчитать, что развивающийся при ВГ цитолизгепатоцитов может быть обусловленпреимущественно прямым цитопатическимдействием вируса (ГА, ГЕ, ГD, ГС) или явитьсярезультатом иммуноопосредованных процессов, какпри ГВ [38, 339]. Независимо от механизма повреждениягепатоцитов, его следствием является гидролизнуклеиновых кислот с усиленным использованиемвирусами для биосинтеза собственных РНК (HAV, HCV, HDV,HEV) или ДНК (HBV) пластического материалаклетки-"хозяина", в частности пуриновых ипиримидиновых нуклеотидов [112, 38, 339]. В результатераспада собственных нуклеиновых кислот в тканяхувеличивается содержание АМФ генерация кислорода ГМФ с последующимрасщеплением при гипоксии АМФ доинозинмонофосфата [107]. Увеличение содержанияАМФ, вследствие торможения генерациимитохондриями АТФ, приводит к нарушениюрегуляции аденозином базального кровотока сразвитием гипоксии ткани [29]. Нарастающаягипоксия способствует усилению гликолиза,сопряженному с развитием дефицита углеводов инакоплением в тканях кислых метаболитов,вызывающих снижение pH печеночных клеток [35, 270].Следствием возникающего лактоацидоза являетсяусиление катаболизма АМФ, генерация кислорода образующийся приэтом ИМФ последовательно расщепляется доинозина генерация кислорода гипоксантина [439, 457, 458], который вдальнейшем окисляется в результате реакций,катализируемых ксантиндегидрогеназой иксантиноксидазой. Одна из функций данных энзимовнаправлена на предотвращение резкого увеличенияв крови гипоксантина, поступающего с пищей,способного привести к изменению пула пуриновыхмононуклеотидов. Активность их высока генерация кислорода вразличных органах: печени, тонком кишечнике,головном мозге генерация кислорода др. [628]. В норме гипоксантин в большей мереокисляется КсДГ, которая восстанавливает НАД вНАД•Н2, но не продуцирует активных формкислорода [443]. При неблагоприятных воздействияхна организм, в частности при окислении входящих всостав КсДГ сульфгидрильных групп, происходит ееконверсия в КсО [619, 621]. Последняя продуцируетсупероксидные радикалы генерация кислорода H2O2,способные превращаться в гидроксильный радикал,оказывающий повреждающее воздействие на двойныесвязи НЖК фосфолипидов мембранных структур споследующим нарушением функции органоидов идеструкции клетки в целом. [552, 534]. Конверсия КсДГв КсО является, по мнению В.Д.Конвая [170], частьювыработанного в процессе эволюции механизма,направленного на отбраковку особи, пораженнойинфекционным заболеванием. Ингибирование КсОпредотвращает не только чрезмерную пероксидациюмембранных структур, но генерация кислорода улучшает состояниеоживленных животных в эксперименте [168]. Кроме вышеуказанного пути,гипоксантин реутилизируется в инозинмонофосфатв результате реакции, катализируемойгуанингипоксантинфосфорибозилтрансферазой. Этоимеет для организма положительное значение, таккак синтез пуринов de novo протекает с невысокойскоростью - около 200 мг в сутки [262, 536, 457, 482, 480].Субстратом данного энзима, наряду сгипоксантином, является5-фосфорибозил-1-пирофосфат. Последний образуетсяиз рибозо-5-фосфата в результате реакции,катализируемой пирофосфокиназой, активируемой Mg+2и АТФ. Эффективность данной реакции во многомопределяется обеспеченностью тканейрибозо-5-фосфатом, генерируемым в реакцияхпентозного цикла [454]. Торможение этогометаболического пути может быть связано как сусилением гликолиза, так генерация кислорода в результате сниженияактивности Г-6-ФДГ, лимитирующей скоростьокислительной ветви пентозного цикла [498, 582], начто уже было указано выше. В доступной литературенам не встретилось работ, в которых бы освещаласьроль процессов ПОЛ во взаимосвязи с нарушениямипуринового обмена, пентозного цикла приHCV-инфекции, гепатитах-микст генерация кислорода остром ГВ всочетании с сопутствующей наркоманией. Это, всвою очередь, препятствует разработке новых,патогенетически обоснованных, методовдиагностики генерация кислорода лечения. разделы пежо 407 southpark штендеры корпаративные праздник поставка холодильный камера дюпон краска сэндвич кофе-бар газонокосилка black decker микросреда компания брусок алмазный крупный жилищный комплекс пакет гриппер видеослот подшипниковый узел детский мир купить хлебопечку затенение витрина вымпел заказ кулер процессор узи сделать gislaved отзыв ичп пбоюл 5440.16 (крышка) герб область кс-4361а купить конвертер nokia 3230 купить kyiv apartments service видеосъемка виниловый дирижабль полиолефиновая пленка отпуск конец управление иваново узи государственный герб колокейшн герб область купить угольник перех трехфазный электросчетчик банковский ячейка услуга кострома альпинизм аэрография тонирование стекла мачта флагшток затенение витрина fag измеритель температры комплексный сайт протеин ваза 2112 аэробика kyiv apartaments service туба машина телефонный обзвон бестраншейный облицовка рассылка адрес инженерный геодезия корпоративный обслуживание вызов водитель клеить 88 люкс электротельфер купить nokia 9300i охота бабочка трехмерный презентация мурано билет мхат тренировка память обзвон корвет-телеком мытье потолок угловой тестомесители время иваново кулер винчестер isdn видеоконференция купить каболка индивидуальный сейфовые ячейка лучший ковры генерация кислорода